ПЕРЕДОВАЯ
Представлены основные вехи многолетнего изучения динамики течения острой ревматической лихорадки (ОРЛ) у российского контингента больных разных возрастных групп, результаты исследования клинических вариантов болезни, разработки и внедрения методов ее диагностики, лечения, программ реабилитации и профилактики. Освещен путь успехов и разочарований в борьбе с ОРЛ, путь, на котором за каждым ответом следовал новый вопрос.
МЕЖДУНАРОДНЫЕ И РОССИЙСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Ранний артрит, который часто определяют как недифференцированный артрит (НДА), может быть ран- ней стадией ревматоидного артрита (РА), первым проявлением широкого спектра ревматических заболеваний и в течение длительного времени оставаться недифференцированным или завершаться спонтанно. В статье обсуждаются новые рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) по ведению пациентов с ранним артритом, в которых отражены достижения за последние 10 лет, связанные с новыми методами диагностики и лечения раннего артрита, в первую очередь – как кардинального симптомокомплекса РА. Рекомендации включают три общих принципа и 12 рекомендаций, касающихся диагностики и лечения раннего артрита. Особое внимание уделяется необходимости раннего назначения метотрексата, монотерапия которым является «золотым стандартом» в фармакотерапии РА. В заключение обсуждаются новые данные, касающиеся возможности профилактики РА в группе пациентов с АЦЦП-позитивными артралгиями.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Выполнен анализ эффективности и безопасности секукинумаба (СЕК) в рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях (РПКИ) FUTURE 1 и FUTURE 2, а также субанализ данных, полученных на российской популяции пациентов с активным псориатическим артритом (ПсА). В исследования FUTURE 1 и FUTURE 2 суммарно были включены 1003 пациента с активным ПсА. Они получали СЕК (n=703) или плацебо (ПЛ; n=300). Применение СЕК в дозе 300 или 150 мг без предварительной внутривенной (в/в) нагрузочной дозы либо в дозе 150 или 75 мг с в/в нагрузочной дозой приводило к значительному улучшению состояния пациентов с ПсА. Наблюдаемая на 24-й неделе положительная динамика основных клинических проявлений ПсА сохранялась до 52-й недели терапии. Применение СЕК было эффективным как в группе пациентов, не получавших в прошлом ингибиторы фактора некроза опухоли α, так и у больных, которым ранее назначались эти препараты, а результат терапии не зависел от сопутствующего приема метотрексата. Частота развития онкологических заболеваний была низкой и сопоставимой в группах СЕК и ПЛ. Как показал анализ объединенных данных о безопасности двух РПКИ, частота возникновения злокачественных новообразований, скорректированная по длительности применения препарата, составила 0,5 на 100 пациентолет в группах СЕК и 0,9 в группах ПЛ. Профиль безопасности СЕК в этих РПКИ соответствует таковому в предыдущих исследованиях препарата.
Данные объединенного анализа российской субпопуляции больных ПсА полностью согласуются с результатами, полученными при оценке всех пациентов, включенных в FUTURE 1 и FUTURE 2 и подтверждают важнейшую роль ИЛ17А в патогенезе ПсА.
Аутоантитела (ААТ) к гетерогенному ядерному рибонуклеопротеину (РНП) встречаются при многих аутоиммунных ревматических заболеваниях (АРЗ). В настоящее время вопрос о потенциальной диагностической значимости ААТ к комплексу RA33, состоящему из РНП A2 и альтернативных вариантов сплайсинга белков РНП В1 и РНП В2, вызывает интерес у ревматологов. Материал и методы. Нами было проведено исследование частоты выявления ААТ к РНП B1 у 300 больных с системными АРЗ, включая пациентов с ревматоидным артритом (РА), анкилозирующим спондилитом (АС), системной красной волчанкой (СКВ), системной склеродермией (ССД) и болезнью Шёгрена (БШ), а также у 53 пациентов, не страдавших АРЗ, которые составили контрольную группу. ААТ к РНП B1 оценивали в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Результаты и обсуждение. Частота выявления ААТ к РНП B1 у пациентов с АРЗ была значительно выше, чем в группе контроля: 170 из 300 (56,6%) и 8 из 53 (13%) соответственно. При РА ААТ к РНП B1 были обнаружены у 78,5% (113 из 144 больных), при АС – у 40,3% (23 из 57), при ССД – у 67,5% (27 из 40), при СКВ – у 36,4% (16 из 44) и при БШ – у 13,3% (2 из 15). Диагностическая чувствительность маркера при РА составила 78,5%, диагностическая специфичность – 84,9%, отношение правдоподобия положительного результата – 5,24, отношение правдоподобия отрицательного результата – 0,24. У больных РА уровень ААТ к РНП B1 достоверно коррелирует с содержанием С-реактивного белка и СОЭ, в то время как у пациентов с ССД была установлена связь выявления ААТ к РНП B1 с жесткостью сосудистой стенки и наличием гипертензии. Частота выявления ААТ к РНП B1 среди больных РА серонегативных по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду составила 15,4%. Заключение. ААТ к РНП B1 являются полезным лабораторным маркером (при использовании в качестве верхней границы нормы 3,3 ед/мл), но имеют ограниченную ценность в диагностике РА. ААТ к РНП B1 можно рассматривать как дополнительный диагностический маркер РА.
Дефицит α-1-антитрипсина (А1АТ) является распространенным генетическим нарушением, характеризующимся низким сывороточным содержанием А1АТ и клинически проявляющимся легочной эмфиземой и поражением печени. Помимо классических проявлений, недостаточность А1АТ нередко сопровождает грану- лематоз с полиангиитом (ГПА), при этом роль дефицита А1АТ в клиническом течении ГПА не определена. Цель исследования – оценка распространенности патологических фенотипов А1АТ при ГПА и других системных васкулитах (СВ) и определение их влияния на клиническое течение ГПА. Материал и методы. В исследование вошли 86 больных СВ, включая ГПА (n=47), микроскопический полиангиит (МПА; n=16), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА; n=12), узелковый полиартериит (УП; n=11). В группу контроля вошли 46 здоровых доноров. Проводилось фенотипирование А1АТ в образцах крови методом изоэлектрофокусирования и определение концентрации А1АТ. Фенотипы А1АТ сопоставлены с суммарным индексом активности СВ BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), индексом повреждения СВ VDI (Vasculitis Damage Index), характером органного поражения и маркерами иммунного воспаления (антинейтрофильные цитоплазматические антитела к протеиназе 3, общий IgG, С3- и С4-фракции системы комплемента). Результаты и обсуждение. Патологические фенотипы А1АТ были выявлены у 17% (8 из 47) больных ГПА, 6,25% (1 из 16) больных МПА и отсутствовали при ЭГПА и УП. У 1 пациента с ГПА был PiZZ, у 4 – PiMZ, у 2 – PiMF, у 1 – PiMS-фенотип, а при МПА – PiMS-фенотип. Выявление патологического фенотипа А1АТ у боль- ных ГПА характеризовалось высокими значениями BVAS и VDI (p<0,05), а также повышением уровня сыворо- точного креатинина (p><0,05), а также повышением уровня сыворо- точного креатинина (p<0,01), антител к протеиназе 3, IgG, С3- и С4-фракций системы комплемента (p<0,05). Выводы. Патологические фенотипы А1АТ чаще обнаруживаются у больных ГПА, что сопровождается высо- кой иммунологической активностью заболевания, а также высокими показателями индексов активности и повреждения. Ключевые слова: α-1-антитрипсин; дефицит α-1-антитрипсина; фенотипирование; гранулематоз с полиан- гиитом; системный васкулит><0,05). Выводы. Патологические фенотипы А1АТ чаще обнаруживаются у больных ГПА, что сопровождается высокой иммунологической активностью заболевания, а также высокими показателями индексов активности и повреждения.
Анкилозирующий спондилит (АС) – системное воспалительное заболевание с вовлечением не только скелета, но и других органов. Данные о частоте и клинической значимости внескелетных проявлений АС противоречивы. Цель – оценить частоту и тяжесть внескелетных проявлений (ВП) АС в собственной клинической практике. Материал и методы. В ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с 2005 по 2014 г. обследованы 452 пациента (363 мужчины и 89 женщин) с АС, соответствующим Нью-Йоркским критериям 1984 г. Медиана возраста больных составила 31,5 [24; 41] года, медиана возраста начала болезни – 19 [15; 23] лет, продолжительности болезни – 11 [7, 18] лет, у 442 (97,7%) был выявлен антиген гистосовместимости (HLA) В27. Помимо стандартного лабораторного и инструментального обследования, 172 больным проведена трансторакальная эхокардиография. В случае обнаружения отклонений в анализах мочи, повышения уровня креатинина выполнялись проба Реберга, исследование IgA, гистологическое исследование подкожной клетчатки или слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки на амилоид, УЗИ почек. По показаниям проводились консультации офтальмолога с соответствующим инструментальным обследованием (при указании на увеит в анамнезе), дерматолога, нефролога, уролога, гастроэнтеролога, колоноскопия. В качестве ВП учитывались увеит, поражение сердца (нарушение проводимости, изменения аорты и клапанов), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), гломерулонефрит, псориаз. Оценивали абсолютное и процентное количество пациентов, имеющих какое-либо ВП за период наблюдения. При оценке увеита учитывали число обострений в год и количество осложнений, поражения сердца – выраженность клапанной регургитации, наличие протезов клапанов и электрокардиостимулятора (ЭКС), псориаза – общая плошадь поражения тела (Body Surface Area – BSA) и индекс тяжести псориаза (Psoriasis Area Severity Index – PASI), нефропатии – наличие и стадия хронической болезни почек (ХБП) и/или макрогематурии, ВЗК – индекс R. Harvey и J. Bradshaw (HBI) на основании частоты стула, наличия крови в кале, боли в животе и общего самочувствия. Результаты и обсуждение. ВП выявлены у 218 из 452 пациентов (48%). У 140 (30%) был увеит, у 1/4 из них он протекал с частыми рецидивами: три и более обострений в год и более 10 на протяжении болезни; 41 (29%) пациент имел осложнения увеита, сопровождавшиеся нарушением зрения. Нарушение проводимости сердца было выявлено у 61 (13%) больного. У 5 из них был имплантирован ЭКС. Изменения аорты и клапанов сердца обнаружены у 71 (41,2%) пациента, в том числе дилатация/утолщение корня аорты – у 60 (34,8%), утолщение створок аортального/ митрального клапана – у 63 (36,6%). Клапанная регургитация 3–4-й степени отмечена у 10 (5,8%) пациентов, в 9 (5,2%) случаях выполнено протезирование клапанов. Нефрит диагностирован у 16 (3,5%) больных, у 4 из них была ХБП II стадии и выше. Псориаз был у 17 (3,7%) пациентов, из них у 2 – тяжелые формы псориаза (BSA >10%). ВЗК (язвенный колит или болезнь Крона) диагностировано у 16 (3,5%) пациентов, в том числе у 4 – тяжелое течение. У 79 (36%) пациентов отмечено сочетание двух и более ВП, наиболее часто – увеита и поражения сердца. Выводы. ВП наблюдаются почти у половины больных АС (48%) и могут сочетаться между собой, наиболее частые из них – увеит, поражение корня аорты и клапанов сердца, нарушение сердечной проводимости. ВП ухудшают течение и прогноз АС.
Цель исследования – оценить психометрические свойства индексов EQ-5D и RAPID-3 у больных панникулитами (Пн). Материал и методы. Обследовано 83 пациента (80 женщин, 3 мужчины) с диагнозом Пн, наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в 2013–2015 гг. Средний возраст больных составил 43,4±13,9 года, медиана длительности болезни – 5 [2; 24] мес. Все пациенты заполняли опросники EQ-5D и RAPID-3 во время первого визита и через 12 мес. Чувствительность опросников оценивалась путем сопоставления значений индексов с ответом на терапию, который оценивался по достижению регресса узлов на момент динамического осмотра. Конструктивная валидность определялась при помощи корреляционного анализа с «внешними критериями». Результаты и обсуждение. Положительная динамика клинической картины (достижение регресса узлов) коррелировала с улучшением показателей EQ-5D и RAPID-3. Медиана изменения индекса EQ-5D после лечения составила 0,27 [0,12; 0,45] (р=0,005), а индекс RAPID-3 после лечения снижался в среднем на 9,2±5,2 (р=0,0011). При оценке валидности индекса EQ-5D у больных Пн выявлены умеренные корреляционные взаимосвязи не только с клиническими (болезненность узлов при пальпации по визуальной аналоговой шкале), но и с лабораторными показателями (СОЭ, уровень С-реактивного белка). Индекс оценки функционального состояния RAPID-3 коррелировал с клиническими признаками Пн. Выводы. Опросники EQ-5D и RAPID-3 являются валидными и чувствительными общими инструментами для оценки качества жизни и функционального состояния больных Пн.
Цель исследования – оценить реальную практику назначения лекарственных средств при остеоартрите (ОА) врачами Республики Таджикистан. Материал и методы. В статье представлены результаты опроса 274 врачей различных специальностей (терапевтов, ревматологов, травматологов, хирургов, невропатологов, специалистов семейной медицины) путем анкетирования с целью выявления обычной практики назначений при лечении больных ОА в Республике Таджикистан. Показана динамика терапевтической тактики врачей (2013 и 2015 гг.) с учетом внедрения национального протокола ведения больных ОА. Результаты представлены в сравнении с данными доказательной медицины, проведен поиск путей оптимального внедрения эффективных методик в практическую деятельность врачей. Результаты и обсуждение. Анализ опроса врачей показал, что в реальной клинической практике большинство (97,8%) считают необходимым применять при ОА нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Выявлено, что врачи широко используют диклофенак (64% в 2013 г. и 48,6% в 2015 г.), ибупрофен (38,2 и 37,3%), нимесулид (33,7 и 36,2%) и индометацин (14,6 и 18,9%). Реже назначали лорноксикам или мелоксикам (15,7% в 2013 г. и 18,4% в 2015 г.) и коксибы (14,6 и 8,6%). Препараты структурно-модифицирующего ряда в 2013 г. назначались лишь в 7,8% случаев, а в 2015 г. этот показатель составил 50,3%. Результаты анализа локальной (внутрисуставной) терапии показали, что в 31% случаев использовали глюкокортикоиды (гидрокортизон – 6%, триамцинолон – 11%, бетаметазон – 14%). Лишь 7% опрошенных применяли в практике внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты. Установлено, что препаратами выбора врачей для лечения больных ОА являлись НПВП, при этом чаще назначались неселективные НПВП в связи с их доступностью, тогда как ходропротекторы использовались реже, хотя и наблюдается увеличение частоты их применения после внедрения национальных протоколов лечения ревматических заболеваний.
Цель исследования – установить особенности изменений уровней белков теплового шока (БТШ), хемокинов и маркера деградации коллагена в крови больных остеартритом (ОА) в зависимости от стадии заболевания. Материал и методы. В условиях ревматологического кабинета Владивостокской поликлиники №3 было обследовано 99 пациентов с ОА коленных суставов. Диагноз был верифицирован в соответствии с критериями Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2010 г. В этой группе было 87 (88%) женщин и 12 (12%) мужчин, средний возраст больных составил 66,7±7,9 года, длительность заболевания – 5,9±4,0 года. В качестве контрольной группы в исследование были включены 21 практически здоровая женщина и 9 мужчин в среднем возрасте 59,6±8,3 года. Для определения концентраций искомых молекул в крови пациентов, включенных исследование, проводился иммуноферментный анализ. Использовали ELISA kits HSP70, HSP27 (SunLong Biotech Co. Ltd, КНР), CRTAP (cartilage associated protein – хрящ-ассоциированный белок, ХАБ), TNFα (tumor necrosis factor α – фактор некроза опухоли α, ФНОα), CXCL17 (хемокин класса CXC) (Cloud-Clone Corp., США). Результаты и обсуждение. Уровни БТШ27, БТШ70, их соотношение и ХАБ при ОА были статистически значимо ниже, чем в контрольной группе. Уровни ФНОα и CXCL17, наоборот, значимо превышали показатели контрольной группы. У больных ОА БТШ70 продемонстрировал обратную корреляционную связь с уровнями ХАБ и ФНОα. ХАБ статистически значимо коррелировал с ФНОα. ФНОα имел прямую связь с CXCL17. При длительности заболевания 10 лет и более уровень ХАБ был достоверно выше, чем у больных, у которых анамнез ОА составлял 5–9 лет (p<0,05), и не отличался от такового у пациентов с продолжительностью ОА 1–4 года (p<0,05). Уровень CXCL17 статистически значимо снижался по мере увеличения продолжительности заболевания (p<0,05). В группе пациентов с давностью ОА 1–4 года длительность заболевания имела прямую значимую корреляционную связь с уровнями ХАБ и ФНОα. При давности анамнеза 5–9 лет наблюдалась достоверная прямая связь продолжительности ОА с ХАБ и CXCL17. У заболевших 10 лет назад и более длительность болезни прямо коррелировала с ХАБ, ФНОα и CXCL17.
ПРОГРАММА НЕПРЕРЫВНОГО ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ВРАЧЕЙ
В современных условиях проблемы бактериального артрита (БА) и инфекций протезированного сустава (ИПС) являются весьма актуальными. БА и ИПС являются причиной 0,2–0,7% всех госпитализаций в год. Увеличение количества эндопротезирований сопровождается ростом числа больных с перипротезной инфекцией. Частота летальных исходов при БА существенно не изменилась за последние 25 лет и составляет 5–15%. В лекции представлены современные данные об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике и лечении указанных нозологических форм. Подчеркнуто значение комбинированного подхода к лечению ИПС – сочетания хирургического вмешательства и этиотропной антибактериальной терапии.
ПРОГРЕСС В РЕВМАТОЛОГИИ В XXI ВЕКЕ
В статье проанализированы ключевые биологические эффекты цитокинов, играющих центральную роль в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ). Особое внимание привлечено к основным «провоспалительным» цитокинам – фактору некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкину 6 (ИЛ6), ИЛ17. Представлены данные доклинического изучения инновационных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), разрабатываемых компанией ЗАО «БИОКАД»: BCD-085 – гуманизированные моноклональные антитела (мАТ) к ИЛ17, BCD-089 – человеческие мАТ к рецептору ИЛ6, BCD-121 – гуманизированные биспецифические мАТ против ФНОα и ИЛ17. Данные доклинического изучения доказывают специфическую активность препаратов в отношении подавления воспалительного процесса, низкую токсичность и хорошую переносимость животными, что позволило продолжить изучение препаратов у человека в ходе клинических исследований и открывает перспективы для эффективного и доступного лечения российских пациентов.
ОБЗОР
В обзоре литературы рассматриваются различные аспекты сочетания ревматоидного артрита (РА) с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (тиреоидитом Хашимото и болезнью Грейвса). Обсуждаются распространенность, генетическая предрасположенность, сходство патогенеза и клинических симптомов, а также способность органоспецифичных аутоантител (антител к тиреоидной пероксидазе, антител к тиреоглобулину) и гипотиреоза влиять на течение РА и риск кардиоваскулярых осложнений.
В конце 2016 г. были опубликованы результаты исследования PRECISION. В ходе этой работы 24 081 больной с высоким кардиоваскулярным риском в течение более 1,5 года (20,3±16,0 мес) принимал целекоксиб 200–400 мг/сут, напроксен 750–1000 мг/сут или ибупрофен 1800–2400 мг/сут. Согласно полученным данным, частота сосудистых катастроф (летальных исходов, нефатального инфаркта миокарда и инсульта) на фоне приема целекоксиба не превышала частоту аналогичных осложнений на фоне приема препаратов контроля. При этом целекоксиб демонстрировал статистически значимое преимущество в отношении снижения риска развития серьезных желудочно-кишечных осложнений. Новые данные опровергают концепцию «высокого кардиоваскулярного риска», свойственного всем коксибам, и подтверждают положения национальных рекомендаций по рациональному применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), опубликованные в 2015 г. Настоящий обзор представляет последние данные по риску осложнений при использовании различных НПВП, включая краткое описание плана проведения и результатов исследования PRECISION.
ДИСКУССИИ
В дискуссии обосновывается назревшая необходимость стандартизации терминов, отражающих вред лекарственных препаратов.
ИНФОРМАЦИЯ
ISSN 1995-4492 (Online)